Domando al cobre

Si alguien le hiciera una canción al papel del cobre en la biología esta podría ser: “ni con cobre ni sin él tienen mis penas remedio, con cobre porque me matas y sin cobre porque me muero”. El cobre es un metal de transición cuyo exceso es tremendamente tóxico para la salud o para el medio ambiente. Entre los síntomas de la intoxicación por cobre destaca la formación de un anillo en la córnea conocido como anillo de Kayser-Fleischer, diarreas, vómitos de sangre, bajadas de la tensión arterial y en última instancia, coma y daño neurológico. El origen de la toxicidad puede venir por los recipientes de cocina de cobre que se utilizaban antiguamente, sobre todo al cocinar comidas de pH ácido (ricas en limón o vinagre) que aumentan la solubilidad del cobre metálico. 

El cobre también se utilizaba como antifúngico en agricultura. Es un componente del caldo bordelés, ampliamente utilizado para el cultivo de la vid. Hoy está cayendo en desuso por existir alternativas más efectivas y con menos impacto ambiental, aunque sorprendentemente, se mantiene en la agricultura ecológica. No obstante a pesar de este reverso oscuro, el cobre es un micronutriente esencial y no podemos vivir sin él. Forma parte del centro activo de muchos enzimas como la superóxido dismutasa. En la matriz extracelular, participa en las reacciones que catalizan la unión entre las fibras de colágeno que forman el tejido conjuntivo, lo que da firmeza y une a los músculos y tendones. Existen enfermedades genéticas relacionadas con el metabolismo del cobre, como la enfermedad de Menkes, debida a una mutación en la proteína ATP7A que produce que haya una deficiencia de cobre a pesar de estar presente en la dieta y la enfermedad de Wilson, por una mutación en la proteína ATP7B que impide que el cobre se pueda excretar y se acumula en el hígado. También se ha relacionado el metabolismo del cobre con la causa genética de la cirrosis infantil de la india, que originalmente se asociaba con una intoxicación por cobre. También es frecuente detectar niveles de cobre anormalmente altos en pacientes de Alzheimer. Y como anécdota, William Dafoe, en su papel de villano de Speed2  tenía una enfermedad relacionada con el metabolismo del cobre, que se curaba con… sanguijuelas (rayada del guionista). 

Por suerte el cobre es suficientemente abundante en la biosfera y los déficits de cobre son raros… pero no imposibles. Hay que considerar que en la asimilación de un nutriente no solo conviene tener en cuenta que esté presente, sino que esté en una forma que sea asimilable por el organismo. En el ganado que pasta en zonas ricas en molibdeno son frecuentes los déficits de cobre, puesto que las bacterias anaeróbicas del rumen del ganado convierten el molibdato en tiomolibdato, que tiene la mala costumbre de precipitar el cobre e impedir su absorción.

Anillo Kayser Flecher debido a una intoxicación por cobre (fuente wikipedia)

Este delicado equilibrio del cobre implica que dentro de la célula debe existir una maquinaria compleja que asegure que el cobre está en cantidades adecuadas, de forma que sea capaz de utilizar el que necesita para las diferentes funciones biológicas y eliminar o almacenar el sobrante antes de que se produzca algún efecto de toxicidad. No es una tarea fácil ya que el cobre es un elemento difícil de domar. Como ejemplo podemos ver cómo se las apaña un organismo unicelular como la levadura de panadería Saccharomyces cerevisiae. 

En la naturaleza el cobre disponible se encuentra como Cu²⁺. El Cu⁺ es muy insoluble y se oxida fácilmente con el oxigeno atmosférico. La levadura tiene la particularidad que solo es capaz de asimilar el cobre como Cu⁺, por eso en la membrana celular tiene un sistema de transporte de electrones capaz de reducir el Fe³⁺ a Fe²⁺ y el Cu²⁺ a Cu⁺. Una vez reducido, el cobre entra al citoplasma por la proteína Ctr1p. En el citoplasma de la célula el cobre sigue con su vieja costumbre de ayudar, pero a la vez incordiar. Por ejemplo, el par redox del cobre es de +0,2 y +0,8, lo que lo hace muy útil para catalizar reacciones cuando está en el centro activo de un enzima. El problema es que estos valores también son un problema cuando está libre en el citoplasma. Por ejemplo, el Cu⁺ en presencia de agua oxigenada (que se puede producir como producto secundario de diferentes reacciones) da lugar a los temibles radicales hidroxilos por vía de la reacción de Fenton, y además compite con la detoxificación del agua oxigenada por las enzimas encargadas de ello, las peroxidasas. Por su parte el Cu²⁺ también es un problema ya que en presencia del anión superóxido es capaz de participar en la reacción de Haber-Weiss y formar oxigeno molecular, que también es un potente oxidante. Por lo tanto, el cobre libre, ya sea monovalente o divalente, hay que eliminarlo del citoplasma como sea. 

Una forma es almacenarlo en compartimentos internos donde moleste menos, de lo que se encarga la proteína Ccc2. Otra forma es unirlo a una proteína de forma que no moleste, como hace Pca1. Esta estrategia es muy típica de plantas  que tienen unas proteínas destinadas a este fin llamadas fitoquelatinas que lo único que hacen es unir cobre y almacenarlo donde no moleste. De hecho una estrategia biotecnológica para descontaminar suelos es sembrar plantas que expresen estas proteínas para que eliminen cobre y otros metales del suelo. Y solo falta una pieza para acabar de cuadrar el puzzle de la homeostasis del cobre, sabemos cómo entra, cómo se compartimentaliza… pero ¿cómo sale? Se acaba de descubrir que una proteína llamada Qdr2p es capaz de sacar el Cu²⁺ del citoplasma. Por lo tanto ya tenemos una idea de cómo se las apaña un organismo modelo como la levadura S. cerevisiae para hacer frente a un elemento tan necesario y a la vez tan molesto.

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Cerrando el círculo de la homeostasis de Cobre en levadura

PD: Y con este post participio en la XX edición del carnaval de química que se aloja en el excelente blog, la ciencia de amara.

Y en la XIX del Carnaval de Biología que se aloja en el blog la Fila de Atrás.

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