Cuando la genética conoció a la bioquímica y una pregunta trampa les unió.

Esta semana me tocaba clase de Genética Humana (cómo he acabado dando el tema de mapas genéticos en una asignatura de un máster de Biomedicina es una larga historia). Cuando doy clase me gusta hacerles preguntas aparentemente inocentes, pero que tienen muy mala idea. Por una parte trato de aligerar un poco el rollo que les estoy soltando y por otra ver si realmente saben lo que deben saber. En este caso la pregunta inocente fue"¿Supongo que sabéis quién descubrió el ADN?" y todos al unísono.... Watson y Crick. Y yo ¿seguro?, bueno y Rosalind Franklin dijeron algunos. Si les hubiera preguntado quién dirigió "El Tercer Hombre" me hubieran dicho que Orson Welles, pero no, no es el caso. Para que Watson y Crick interpretaran los datos de Rosalind Franklin hubo que andar un largo camino. Y ESTO UN ESTUDIANTE DE MASTER DEBERÍA SABERLO.

¿Quién descubrió el ADN?
El ADN lo descubrió el médico Suizo Friedrich Miescher, trabajando en Tübingen en el laboratorio de Felix Hoppe-Seyler a partir de los restos de pus de las vendas de los soldados heridos en la guerra Franco-Prusiana. El pus es básicamente restos de glóbulos blancos y células muertas y el ADN es muy estable, por lo que al no degradarse se acumula, lo que contribuye a darle la típica consistencia viscosa. Una preparación en laboratorio de ADN genómico de cualquier organismo también tiene esa consistencia viscosa. Miescher también descubrió que se acumula en el núcleo de las células, por lo que le llamó originalmente "nucleína". Años después trabajando en su Basilea natal, descubrió que el esperma de salmón era rico en esta sustancia de carácter ácido, y que además va asociada con otras moléculas, muy básicas, a las que denominó protaminas. Lo que había descubierto eran las histonas, proteínas alrededor de las cuales se enrolla el ADN. Actualmente el esperma de salmón se sigue utilizando como ADN inespecífico o ADN carrier en muchas técnicas de biología molecular (hay protocolos en los que necesitas ADN, pero te da igual la secuencia que tenga). Un efecto secundario de esta viscosidad del ADN lo sufren los pacientes de fibrosis quística. Debido a la mutación en un canal de iones no pueden regular la mucosidad ni el sudor (que es más salado que de normal). En las vías respiratorias esto favorece coger infecciones. El principal problema que tienen es la viscosidad de las células muertas que impide respirar. Un tratamiento sintomático es un spray con DNAasa, molécula que degrada el ADN.

Miescher, descubridor del ADN

¿Miescher supo la transcendencia de su descubrimiento?
Pues realmente no. En su momento está molécula no tenía una función clara. Se suponía que podría tener una función estructural dentro del núcleo. Hasta aquí fue un descubrimiento, aparentemente poco relevante y en el campo de la química, o de la muy incipiente bioquímica. La genética se estaba desarrollando, por caminos aparentemente separados. Ni Darwin ni Mendel tuvieron una base molecular para sus descubrimientos sobre herencia o evolución y formularon sus teorías sobre caracteres externos, sin tener ni idea de qué molécula era responsable de transmitir esa herencia ni de qué factores pueden hacer que cambie. Mendel en su momento fue un poco tramposillo, pero de eso hablaremos otro día. Darwin sí que tiene una relación con la biología molecular, pero muy peculiar. En 1882 Walter Drawbridge Crick, abuelo de Francis Crick, fabricante de zapatos y malacólogo (estudioso de las conchas) aficionado escribió a Charles Darwin para describirle su hallazgo de una minúscula concha de agua dulce en la pata de un escarabajo de agua. El 6 de abril de 1882 (13 días antes de la muerte de Darwin) salió publicado un artículo en Nature en el que describía el bivalvo que le había enviado el abuelo de Francis Crick. Por lo tanto sí que hay alguna relación de Darwin con la biología molecular, pero lejana. La saga familiar no acaba con Francis. Su hijo hizo una aportación clave a la cultura popular.  Michael Crick fue diseñador de video juegos en la época de las consolas Atari y de los primeros salones recreativos con videoconsolas, entre ellos, el famoso de la rana que cruzaba carreteras. 

¿Tuvieron alguna relación Miescher, Darwin y Mendel?
Poca, a pesar que los tres fueron prácticamente coetáneos, solo Mendel tuvo constancia del trabajo de Darwin (gracias por el apunte Manuel), pero no a la inversa y Ni Darwin ni Mendel supieron de la molécula que descubrió Miescher y por supuesto ni llegaron a imaginarse lo relacionados que estaban. Aunque Darwin estuvo muy cerca de intuir o descubrir las leyes de Mendel, gracias a unas observaciones en guisantes. No obstante el miraba los caracteres y los aspectos morfológicos en general, no tuvo el acierto de Mendel (y alguna trampita, insisto) de observarlos como caracteres independientes. Hoy en día sería impensable este desconocimiento mutuo. Por suerte tenemos tecnologías de la información y un idioma universal en ciencia (el inglés) que permite un flujo de información casi instantáneo, lo que permite optimizar los esfuerzos y crear sinergias.

Rosalind Franklin, fallecida antes del Nobel.

¿Quién descubrió que el ADN lleva la información genética?
Pues fueron Oswald Avery, Colin MacLeod, and Maclyn McCarty trabajando en el instituto Rockefeller. Unos años antes Griffith había descubierto que existía un principio transformante capaz de transformar cepas virulentas de pneumococo en cepas no virulentas. Su experimento consistió en demostrar que cepas no virulentas se transformaban en virulentas al estar en contacto con células virulentas muertas. El experimento de Avery, MacLeod y McCarty demostró que la molécula responsable de transmitir esa información era el ADN. Hasta ese momento se pensaba que era un proteína, ya que tenía vigencia la hipótesis de Levene según la cual las cuatro bases que forman el ADN (Adenina, Guanina, Citosina y Timina) se agrupaban formando tetranucleótidos y tenían una función estructural. También pesaba el error del premio Nobel Willstätter, que había afirmado que podía catalizar reacciones químicas con extractos libres de proteínas. Luego se vio que era debido a un error experimental. Hasta muchos años después Thomas Cech no descubrió el ARN con capacidad catalítica.  Hasta la demostración de Avery, MacLeod y McCarty de que el ADN era la molécula que explicaba el experimento de Griffith, las proteínas estaban consideradas como los candidatos idóneos para ser portadoras de la información genética.

Oswald Avery

¿Entonces, qué descubrieron Watson y Crick?
Watson y Crick descifraron la estructura del ADN, proponiendo el modelo, confirmado experimentalmente, de la doble hélice antiparalela, en la cual las adeninas emparejan con las timinas y las guaninas con las citosinas, adelantándose a otros grupos que estaban tratando de descifrarla como el de Linus Pauling (que había propuesto una estructura en triple hélice). Para descifrar la estructura utilizaron datos de Rosalind Franklin. Circula la historia que fue una injusticia que Franklin no recibiera el premio Nobel, pero la realidad es que Rosalind falleció en 1958 y Watson y Crick, junto con Maurice Wilkins, colega de Rosalind Franklin, recibieron el premio Nobel en 1962. Las bases del premio explicitan que no se concede a título póstumo, solo en el caso que el agraciado fallezca entre el momento del fallo del jurado y la entrega del premio, como sucedió con Ralph Steinmann en el 2011. En su momento el modelo propuesto tenía un error puesto que suponía que la guanina y la citosina se enlazaban mediante dos puentes de hidrógeno, cuando en realidad son tres. Watson y Crick tampoco descubrieron que el ADN se replica de forma semiconservativa, ya que eso fue mérito de Messelson y Stahl unos años después utilizando isótopos pesados de nitrógeno. Por lo demás últimamente James Watson es noticia por hacer declaraciones muy raras sobre el cáncer, o algunas sobre razas humanas. En el año 2006, mientras estaba de realizando mi postdoctoral en Basilea tuve ocasión de asistir a una charla que impartió en mi centro. La verdad, el pobre señor se notaba que no estaba para historias. Digamos que su privilegiado cerebro sufre los estragos de la edad como cualquier otro. De hecho alguien le preguntó por Rosalind Franklin y se salió por peteneras. Yo no le daría demasiada importancia a lo que dijera en lo que le quede de vida, por muy James Watson que sea.

Experimento de Griffith (via wikipedia)

Más preguntas trampa en genética:
Ya puestos aviso de otras preguntas trampa que puedo poner en genética humana. Por ejemplo ¿cuantas copias del genoma hay en una célula? a esto contestan que dos, pero olvidan el detalle del genoma mitocondrial, que está presente en varias copias (hasta 10) dentro de las mitocondrias, por lo tanto en una célula hay dos copias del genoma nuclear y un número variable y muy alto de copias del genoma mitocondrial. Es variable porque a) no todas las mitocondrias tienen el mismo número de copias del genoma, b) no todas las células tienen el mismo número de mitocondrias. Otra pregunta trampa ¿Cuantos genomas hay en un ser humano? La contestación obvia es dos, el humano y el mitocondrial, pero se olvidan de todo el microbioma simbiótico o parásito que vive en nuestro interior, más los virus que todos portamos y que en general no causan patología. Lo dicho, hay que pensarse la respuesta antes de soltarla a lo loco.

PD: Después de esto nadie les libró de un rollo sobre mapas de ligamiento y distancias genéticas. 

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